Behandling med immunglobulin (IG) har en bred inverkan på immunsystemet. De olika neurologiska autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar som svarar på IG-behandling är heterogena, men gemensamt är att de medieras av antikroppar, aktiverade T-celler, invaderande makrofager eller komplementsystemet, om än på olika sätt.

Forskning tyder på att IG utövar sin effekt vid autoimmuna sjukdomar genom ett samspel mellan flera verkningsmekanismer. Mekanismerna kan ha olika stor betydelse beroende på vad som driver autoimmuniteten i respektive sjukdom.

De immunmodulerande egenskaperna innefattar inverkan på cirkulerande autoantikroppar, komplementsystemet, cytokiner och andra proinflammatoriska mediatorer och modulering av Fc-receptorer på olika immunceller som påverkar immunsystemets aktivering.

Neutralisering av cirkulerande autoantikroppar

Behandling med immunglobuliner som extraheras ur plasma från många tusentals donatorer innehåller ett brett spektrum av idiotypiska och anti-idiotypiska antikroppar. IG kan därmed neutralisera patogena antikroppar och förhindra interaktion med autoantigen.

Accelererad nedbrytning av IgG genom mättnad av FcRn-receptorer

IG kan påskynda nedbrytningen av autoantikroppar genom att mätta FcRn-receptorer. Normalt sett binder IgG-antikroppar till en receptor som kallas neonatal Fc-Receptor (FcRn) för att skyddas från nedbrytning av lysosomer i cellerna. IgG från IG-behandlingen konkurrerar här med autoantikroppar och mättar FcRn så att fler patogena antikroppar bryts ner.

Hämning av komplementbindning

IG kan inhibera komplementbindning. Därmed begränsas slutprodukten i komplementkaskaden genom att komplementfaktor C5 inte aktiveras till att initiera bildandet av membran-attack-komplexet som kan orsaka skador på nervvävnaden. 

Undertryckande av patogena cytokiner och andra immunreglerande molekyler

Uppreglering av cytokiner och kemokiner är kritiskt i immunreglering vid alla autoimmuna neurologiska sjukdomar. En lång rad av olika proinflammatoriska molekyler (som till exempel IL-1β, TNF-𝛼, metalloproteinaser, kemokiner, kemokinreceptorer och adhesionsmolekyler) finns i ökad mängd i cirkulationen eller överuttrycks på endotelceller, aktiverade T-celler och/eller nervvävnad hos patienterna. 
IG kan orsaka nedreglering av dessa proinflammatoriska molekyler, vilket anses högst relevant för behandlingseffekten. 

Modulering eller blockering av Fc𝛄-receptorer (Fc𝛄R) på makrofager 

Aktivering och inhibering av immunceller kan ske via Fc-receptorer som binder just Fc-delen av antikroppar. Fcy-receptorer binder primärt IgG och kan överföra antingen aktiverande signaler (via Fc𝛾RIA, Fc𝛾RIIA och Fc𝛾RIIIA) eller hämmande signaler (via Fc𝛾RIIB). IgG kan binda till FcyR på monocyter, makrofager, dendritiska celler och B-celler, och aktiverar eller hämmar intracellulär signalering, cellulär aktivering, proliferation och cytokinproduktion.

IG-behandling kan modulera uttrycket av Fc-receptorer på immunceller som makrofager, och uppreglera de hämmande Fc𝛾RII-receptorerna. Detta bromsar fagocytos och förhindrar antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet. Det anses troligt att IG-blockad av Fc-receptorerna kan hjälpa till att avbryta den pågående makrofagmedierade demyeliniseringen.

Effekter på antigenpresenterande celler, T-cellsmodulerande funktioner och igenkänning av antigen 

IG kan hämma dendritiska cellers differentiering och mognad, och nedreglerar molekyler kopplade till cytokinsekretion och antigenpresentation. IG-behandling innehåller också andra molekyler än bara antikroppar (CD4, CD8,HLA-I, and HLA-II) som kan störa T-cellernas antigen-igenkänning, samt kan även hämma T-cellapoptotiska molekyler. Genom de olika effekterna på T-cellerna påverkas också B-cellssvaren då T-celler spelar en viktig roll i dess reglering.

Källa: Dalakas MC. Update on Intravenous Immunoglobulin in Neurology: Modulating Neuro‑autoimmunity, Evolving Factors on Efficacy and Dosing and Challenges on Stopping Chronic IVIg Therapy. Neurotherapeutics 2021;18(4):2397 – 2418.